更新时间：2026-05-19
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人肠道类器官（HIOs）能够高度模拟人体肠道上皮的结构与生理功能，是破解轮状病毒、诺如病毒等急性胃肠炎病毒体外培养难题、解析致病机制的理想模型，为肠道病毒研究与抗病毒策略开发提供了关键的平台。长期以来，轮状病毒、人诺如病毒等急性胃肠炎病毒受限于传统细胞与动物模型，难以实现高效体外培养与精准模拟感染过程，这严重阻碍了致病机制研究与药物研发。
近期发表于《Stem Cell Research & Therapy》的一篇综述系统总结指出：HIOs已成功实现诺如病毒等难培养病毒的体外稳定扩增，可真实重现病毒感染、宿主易感性与天然免疫应答过程，并已应用于抗病毒的药物筛选、病毒灭活评价及宿主-病原体互作机制研究。该文同时指出，当前模型以肠道上皮为主，缺乏免疫与神经等组分。未来结合免疫共培养、极性反转与CRISPR基因编辑等技术，有望构建更贴近体内的肠道模型，为急性胃肠炎病毒的防控、新药与疫苗研发提供更可靠的研究体系。
01 研究亮点
1.系统建立人肠道类器官（HIOs）培养体系：精准还原人体肠道上皮隐窝-绒毛结构与多种细胞亚型，突破传统细胞与动物模型无法模拟人肠道生理的瓶颈，为急性胃肠炎病毒研究提供高度仿生的新型平台。
2.攻克多种难培养肠道病毒体外扩增难题：在HIOs中实现人诺如病毒、札幌病毒（Sapovirus）等临床毒株的稳定复制，真实重现病毒感染、宿主易感性及天然免疫应答的全过程。
3.搭建抗病毒的药物高效筛选与评价体系：利用HIOs验证了IFN-α、利巴韦林、达萨布韦（Dasabuvir）等多种化合物的抗病毒活性，为临床精准用药与个性化治疗提供实验依据。
4.深度解析病毒‑宿主互作机制：借助CRISPR筛选与基因编辑类器官，揭示FUT2、STAG2、DGAT1等关键因子调控病毒感染的分子通路，充实了肠道病毒致病理论。
5.提出类器官模型优化方向：通过免疫细胞共培养、上皮极性反转、多谱系同步分化等技术，弥补现有模型缺乏免疫与神经组分的缺陷，向更接近体内的肠道感染模型迈进。
02 名词解释
03 研究内容
1.人肠道类器官（HIOs）的培养体系构建
该综述呈现了人肠道类器官的两种核心培养路径，完整还原了从起始材料到成熟类器官的分化流程。第一种来源为成人肠道组织：分离患者肠道活检组织中的肠道隐窝，在含EGF、R-spondin1、Noggin等关键因子的基质胶中培养扩增，逐步形成具备隐窝结构的HIOs。第二种来源为人多能干细胞：以人胚胎干细胞（hESCs）或人多能干细胞（hPSCs）为起始，先经ActivinA诱导形成定型内胚层，再通过WNT3a、FGF4处理转化为中/后肠组织，形成三维肠球体后继续在因子体系中诱导分化，最终生成包含隐窝结构、可分化为全部肠道上皮细胞类型的HIOs。该图清晰展示了HIOs从组织分离与干细胞定向分化两大技术路线的核心步骤与关键信号因子。
图1 | 人肠道类器官的两种主要培养路径。左图为成人肠道组织来源法：分离肠道隐窝，在含EGF、R-spondin1、Noggin的基质胶中培养，形成具有隐窝结构的HIOs。右图为人多能干细胞来源法：经ActivinA、WNT3a、FGF4等因子定向诱导分化，形成包含隐窝结构并可分化为全部肠道上皮细胞类型的HIOs。
2.人肠道类器官在急性胃肠炎病毒研究中的应用
为突破传统细胞模型难以培养肠道病毒、研究效率低下的局限，研究者对比展示了HIOs与常规细胞模型在病毒研究中的差异。传统细胞模型对轮状病毒、星状病毒、腺病毒、诺如病毒等存在无法培养、培养不稳定或效率低的问题；而HIOs模型具备高仿生、高效率、高稳定性的优势，可成功建立难培养病毒的体外培养体系。同时，HIOs能够用于：病毒感染与致病机制研究、病毒与肠道微环境互作探究、抗病毒的药物大规模筛选与初步验证，以及环境样本中病毒的高效检测，全面体现了其在急性胃肠炎病毒研究中的核心应用价值。
图2 | 人肠道类器官在急性胃肠炎病毒研究中的核心应用。左图对比了传统细胞模型与HIOs模型对不同肠道病毒（轮状病毒、星状病毒、腺病毒、诺如病毒）的培养能力，显示HIOs具有高仿生、高效率、高稳定性的优势。右图总结了HIOs的四大应用方向：病毒感染与致病机制研究、病毒-微环境互作、抗病毒的药物筛选、环境病毒检测。
3.人肠道类器官模型的优势、局限与优化方向
为明确HIOs在肠道病毒研究中的应用边界与改进路径，研究者系统总结了HIOs模型的核心优势、现存缺陷及优化策略。HIOs具备与体内组织高度相似的生理特性、功能多样，且伦理争议小、对实验动物依赖低、研究成本更可控，可用于肠道上皮生理研究、疾病机制建模、肠道微生物研究及药物开发筛选。当前模型仍存在仅模拟上皮组织、整体复杂度不足，以及培养条件难以标准化的局限。针对上述不足，文中提出三类关键优化方案：构建类器官-免疫细胞共培养体系、反转肠道上皮极性以优化病毒感染路径、采用CRISPR-HOT（基于CRISPR-Cas9的同源非依赖性类器官转基因）技术简化类器官基因组编辑，为打造更贴近体内真实环境的肠道研究模型提供了清晰的技术路线。
图3｜人肠道类器官模型的优势、局限与优化策略。左图总结了HIOs模型的三大优势（高生理相似性、功能多样、伦理与经济性）和两大局限（仅模拟上皮组织、培养条件标准化难）。右图展示了三种优化策略：类器官-免疫细胞共培养、上皮极性反转、CRISPR-HOT基因组编辑。
除了上述优化策略，HIOs在基因编辑层面同样展现出巨大潜力。通过CRISPR‑Cas9介导的同源非依赖性类器官转基因技术（CRISPR‑HOT），研究人员可在无需构建同源模板的情况下，高效敲入荧光报告基因或疾病相关突变，实现单细胞分辨率的动态追踪。例如，在FUT2基因敲除的HIOs中，诺如病毒的吸附与复制水平显著下降，直接证实了组织血型抗原是病毒入侵的关键“分子开关”。这种“类器官+基因编辑”的策略，不仅为解析宿主‑病原体相互作用提供了因果证据，也为个性化抗病毒的药物筛选和基因修复治疗打开了新的窗口。随着这些技术的融合，HIOs正从“模拟组织”向“可编程微系统”演进。
04 研究意义
该综述系统梳理了人肠道类器官的培养体系与功能特性，全面阐明了其在急性胃肠炎病毒研究中的关键应用。依托HIOs高度模拟人体肠道的独特能力，研究者成功突破了轮状病毒、人诺如病毒、星状病毒等难培养病毒的体外扩增瓶颈，真实还原了病毒感染、宿主易感性、天然免疫应答及致病全过程，并为抗病毒的药物筛选、病毒灭活评价、宿主-病原体互作机制解析提供了可靠的新型研究平台。该文明确指出，HIOs能够弥补传统细胞模型与动物模型在种属差异、生理相关性低等方面的关键缺陷，显著提升肠道病毒研究的真实性与临床转化价值。同时，文章也揭示了当前模型缺乏免疫、神经等组分的局限，并提出了结合免疫共培养、上皮极性反转与CRISPR基因编辑的优化方向。
上述成果不仅完备了急性胃肠炎病毒的基础研究体系，也为抗病毒的药物研发、疫苗评价、环境监测与个体化感染防控提供了坚实的理论支撑，确立了肠道类器官作为病毒性胃肠炎研究核心工具的重要地位，为后续构建更贴近体内真实状态的肠道感染模型、实现肠道病毒精准防治开辟了全新路径。
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