新品发布｜橡瞳™️-AI+多模态药物作用机理预测平台：药研从看结果走向机理

在药物研发中，知道一个分子“长什么样"很容易，知道它“在细胞里做了什么"却很难。

两个化学结构高度相似的分子，为什么作用机理不同？

一个分子引起的形态学变化和转录组变化，指向的是同一条通路吗？

形态学筛选与转录组筛选是在不同批次、不同细胞、不同剂量下做的，能不能一起用？

一个只有结构、没有任何表型数据的新分子，能不能预测它的机理与活性？

看到一组疾病或耐药的表型特征，能不能反过来找出可能产生这种表型的分子？

这些问题有一个共同特征：问的都是“这个分子究竟做了什么"。而分子结构本身回答不了——结构只描述分子是什么，只有细胞表型才记录分子做了什么。但真实世界里的表型数据极其稀疏：绝大多数候选分子从未被拍过一张形态学图像，也从未被测过一次转录组；而已有的形态学与转录组数据，又分散在彼此不配对的独立筛选里。

但这些判断仍然停留在“结果"层面。药物研发还需要进一步追问：

这个分子在细胞里究竟做了什么？作用机理是什么？以及——当它只有结构、没有任何表型数据时，我们还能不能预测？

为此，大橡科技推出橡瞳^TM-AI+多模态药物作用机理预测平台（OakuloidTM-MUPI）。

01 作用机理，同时写在“结构"与“表型"两端

分子结构编码的是原子组成、官能团与骨架特征，它决定了一个分子可能做什么；而细胞表型记录的是这个分子真正做了什么——同一个骨架换一个取代基，细胞的形态与转录响应可能全面改变。要判断作用机理，两端的信息都不能少。

机理相关的信息通常分布在这样几类数据里：

◇ 形态学表型（Cell Painting）：多通道染色下细胞核、细胞骨架、线粒体等结构的形态响应；

◇ 转录表型（L1000/转录组）：给药后基因表达谱的方向与幅度；

◇ 分子结构：SMILES与分子图等结构表征；

◇ 靶点与通路注释；

◇ 细胞背景：细胞系或类器官模型的基线状态；

◇ 实验条件：剂量与作用时间；

◇ 活性与药物性质标签；

◇ 批次与实验平台信息。

难点在于，这两类表型几乎从不同时出现在同一个分子上：形态学筛选与转录组筛选是两批独立的实验，只共享一部分化合物，细胞背景、剂量与作用时间往往也不一致。它们构成的不是完整的“分子—形态—转录"三元组，而是一张以分子为中心的稀疏观测图谱。

因此，真正要解决的问题不是“再多做一批表型实验"，而是把已有的、彼此不配对的表型数据通过共享的分子锚点连起来，并让学到的机理信息最终只依赖分子结构就能算出来（图1）：做过表型的分子用来建模，没有表型的分子用来预测。

02 以分子为锚：把不配对的多模态表型数据变成一个模型

橡瞳^TM-MUPI的核心思路是“分子锚定"：不去猜形态学与转录组之间的对应关系，而是用真实存在的分子身份作为锚点——同一个化合物在形态学筛选里留下一条CP记录，在转录组筛选里留下一条GE记录，模型就通过这个共享分子把两侧的功能监督信号交换过来，汇聚到同一个分子主干上。

平台可整合：

◇ 形态学（Cell Painting）高内涵图像与图像特征；

◇ L1000/转录组扰动数据；

◇ 分子结构与靶点信息；

◇ 细胞系与类器官模型背景；

◇ 剂量与作用时间等实验条件；

◇ 活性与药物性质标签；

◇ 橡瞳^TM系列平台产出的类器官药效、毒性与药敏数据。

平台的运行逻辑可以拆成三步：

第一步，分子锚定——用一个共享的分子主干同时承接两批独立筛选的数据，部分重叠的化合物成为跨筛选的锚点；

第二步，表型对齐与信息保留——CP与GE各自通过表型专属对齐头与分子表征匹配，同时由互补分子头保留那些未被表型反映、却仍影响活性与性质的结构信息；

第三步，仅凭结构预测——推理阶段不再需要任何表型实验数据，仅输入分子结构即可输出机理相关表征、活性与性质预测，并给出置信度。

图1 MUPI预训练框架总览。模型要解决的问题很朴素：形态学和转录组是两批各自独立做的实验，只有一部分化合物重叠，拼不出完整的“一个分子＋一张图像＋一条表达谱"。MUPI的办法是让“分子"当中间人——显微图像先由固定流程转成形态学（Cell Painting，CP）特征，转录组（Gene Expression，GE）数据保持原样，两边共用同一个分子主干（MolFormer + mol2vec），谁都不必等对方补数据。

框架有五个关键设计：

• 两类表型各走一条路：CP与GE各有自己的编码器和对齐模块，不强行把形态和表达塞进同一个空间，两类表型各自的相似性规律都被保留下来；

• 留一条“结构专用通道"：有些结构特征表型看不出来，却影响靶点结合与成药性，互补分子头把这部分信息单独保住，不让“对齐表型"成为模型专属的目标；

• 分子与表型“整批配对"（平衡高效传输，Balanced OT）：不逐条硬配，而是在一整批数据的相似度矩阵上求一个全局较优的软匹配，谁与谁更可能对应，由全局关系共同决定；

• 猜被遮住的基因（掩码基因重建）：训练时随机遮掉一部分基因表达值，让模型结合可见基因、分子信息与细胞背景把它们还原回来，从而学到基因级别的细节；

• 分两阶段训练：先用转录组把分子表征训起来，再接入形态学接口，并在此过程中交替回顾转录组任务，避免“学了新的忘了旧的"——这样两批不配对的数据就能共同训练同一个分子主干，而不需要凑出完整的三模态样本。

表1 表型到分子的全库检索性能。这张表回答一个很直接的问题：给模型一条细胞表型（一组形态学特征或一条基因表达谱），它能不能从一大库化合物里，把“造成这个表型的那个分子"找回来？评测沿用与InfoCORE、MINER充分一致的协议——相同的分子留出集、查询集、候选库与Recall@K定义；Recall@K的含义是“正确答案出现在前K个结果中的比例"。任务并不轻松：形态学（CP）候选库有6,023个留出化合物，转录组（GE）基准包含来自9种细胞系的16,167条查询与3,707个候选分子，等于每次都要在数千个分子里挑对。结果上，MUPI在两类表型、六项指标中的五项位列头部或第二：GE的R@5与R@10最高，分别为19.86%与29.50%；CP的R@1最高，为8.90%，其R@5与R@10分别为23.73%与30.90%，位列第二。换句话说，CP接口更擅长“一次命中"，GE接口在放宽到前5、头部阵营时更强——而两者共用同一个分子主干，说明一个模型足以同时支撑两种表型的检索。

表2 分子性质与活性预测的迁移表现。比检索更贴近落地的问题是：这样学来的表征，拿去做常规的活性与成药性预测，会不会更准？测试使用ChEMBL2K（2,355个化合物、41个任务）与Broad6K（6,567个化合物、32个任务）两个公开基准，沿用相同的scaffold划分（按分子骨架切分训练/测试集，避免模型“记住相似结构"而虚高）与相同指标，AUROC越接近100越好。结果：ChEMBL2K上“分子+CP+GE"的完整表征取得最高平均AUROC 82.37%，AUROC≥80与≥85的任务占比分别为72.68%与54.63%，较已发表的MINER高出9.28与2.93个百分点；Broad6K上“分子+CP"表现最好，平均AUROC 73.38%，高于MINER 2.58个百分点。比较值得注意的是“仅结构"这一组：不提供任何实测的形态学或转录组数据、只输入分子结构，模型仍比冻结的分子基线高出2.29与0.85个百分点（Broad6K 71.84%，ChEMBL2K 81.96%）。也就是说，表型数据是训练阶段的“特权信息"——它用来教模型，而不是预测时必须交上来的输入。

03 橡瞳^TM-AI+多模态药物作用机理预测平台能做什么？

04 表型不是预测的输入，而是训练的“特权信息"