更新时间：2026-08-26
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在药物研发中，看到结果很重要，但理解原因更重要。
一个药物让肿瘤类器官缩小了，是哪些通路被扰动了？
换一个剂量、换一种给药顺序，反应会怎样？
两个分子联用出现协同，是机制互补，还是同一条通路上的叠加？
把同样的药放到另一类患者背景的模型里，还会有效吗？
耐药出现之前，细胞状态已经发生了什么变化？
这些问题有一个共同特征：问的都是“如果换一个条件会怎样"。而真实实验只能覆盖全部条件组合中极小的一部分——剂量、配比、时序、模型背景，一旦交叉，可能性就是成千上万种，做不完，也不该都做。
为什么有效？为什么有毒？为什么耐药？以及——那些还没做的实验，结果会是什么？
为此，大橡科技推出橡瞳TM-AI+虚拟药物扰动平台（OakuloidTM-DXPert）。
01 药物反应，本质上是一次“扰动-响应"事件
给细胞或类器官加一个药，本质上是对一个复杂系统施加一次扰动；我们看到的药效或毒性，只是这次扰动的最终读数。
它可能涉及：
◇ 靶点通路变化；
◇ 细胞状态转换；
◇ 代谢重编程；
◇ 应激反应；
◇ 凋亡、坏死或衰老；
◇ 免疫相关信号；
◇ 耐药通路激活；
◇ 多细胞相互作用变化。
如果只看一个终点指标，等于把一次高维的细胞状态迁移压缩成一个数字，机制信息在这一步就丢掉了。
因此，药物研发需要把“扰动-响应"完整记录下来，并且让它变得可计算、可外推（图1）：已经做过的扰动用来建模，没做过的扰动用来预测。
图1（原图2D）展示了“扰动—基因表达—标准化签名—数据库检索—候选药物排序"的完整计算链条。如何从疾病表达状态反推候选扰动输入是一组上调基因和下调基因，例如疾病、耐药或药物处理后得到的差异表达基因集。
该文的模型CMap把这组query与数据库中所有signature逐一比较：
• 相似扰动：产生相近的基因表达状态，可能提示相近机制或相似生物学效应；
• 相反扰动：表达方向相反，若query代表疾病状态，则相反扰动可能是潜在的逆转疾病状态的候选药物；
• nominal p value：判断连接关系是否可能由随机产生；
• FDR：在大量比较后校正假阳性；
• tau（τ）：表示连接强度、方向和相对稳健性，正值通常代表相似，负值通常代表相反。
最后输出按τ排序的相似扰动和相反扰动清单。它适合生成候选药物和机制假设，但“表达签名相反"不等于已经证明药物有效，仍需要类器官、器官芯片或动物实验验证。（Subramanian A. et al. A Next Generation Connectivity Map: L1000 Platform and the First 1,000,000 Profiles. Cell, 2017, 171(6):1437–1452.）
02 虚拟细胞：把真实实验数据变成，可反复施加扰动的模型
橡瞳TM-虚拟药物扰动是用真实生物实验数据训练出的可扰动计算模型：数据先把类器官模型在未给药状态下的细胞状态表征出来，之后就可以在计算里反复施加扰动。
平台可整合：
◇ 类器官药效数据；
◇ 毒性评价数据；
◇ 高内涵图像数据；
◇ 转录组/蛋白组等多组学数据；
◇ 药物结构与靶点信息；
◇ 细胞状态变化特征；
◇ 疾病模型背景信息。
平台的运行逻辑可以拆成三步（图2-3）：
第一步，状态表征——用类器官实验数据刻画模型在未给药状态下的细胞状态分布；
第二步，虚拟扰动——把一个药物、一个剂量、一种组合或一个基因改变，作为扰动条件输入模型；
第三步，响应预测——输出扰动后的细胞状态分布、通路变化与关键节点，并给出置信度。
图2 类器官芯片高质量单细胞数据集建设与大模型赋能药物创新框架。基于类器官芯片获得未经扰动的单细胞转录组数据及药物扰动后的单细胞图谱，并整合药物互作信息、药物浓度和作用时间等实验条件。模型同时输入基因–细胞表达矩阵、药物分子化学结构及其作用靶点，通过预训练模型提取细胞和药物的高维特征表示。在此基础上，OakuloidTM-DXPert采用多层Mamba选择性状态空间模块，高效建模基因表达、细胞状态及药物分子结构序列中的长程依赖关系；同时，将药物结构、靶点、浓度和作用时间等多模态信息映射至统一表征空间，并通过条件化Mamba与门控融合机制实现细胞状态和药物信息的动态交互。随后，模型利用堆叠式Mamba模块和前馈网络逐层学习药物–细胞相互作用，预测药物扰动后的细胞状态及药物反应，并与真实单细胞扰动数据进行比较和优化，从而支持药物反应预测、药物互作分析及候选药物筛选。
图3 OakuloidTM-DXPert性能表现优异。OakuloidTM-DXPert与不使用预训练权重、从头训练的XPert在药物扰动后单细胞基因表达预测任务中的表现进行比较。采用Pearson相关系数（PCC）、决定系数（R²）和预测误差（MSE/MAE）评价模型性能。结果表明，OakuloidTM-DXPert在相关性和误差指标上均优于从头训练的XPert，说明预训练策略能够提升模型对药物扰动效应的表征能力、预测精度和泛化性能。
图4 药物扰动预测和真实值比较结果。图片展示了司美替尼扰动下实验观测与模型预测的转录响应分布。图中展示了10 µM、24小时处理条件下111个不同细胞系的结果，并按照实验真值的平均扰动幅度选取前面十个响应基因。灰色、蓝色和橙色分别表示实验真值、XPert和 OakuloidTM-DXPert；白色竖线表示四分位距，白色短横线表示中位数。结果显示OakuloidTM-DXPert更准确地恢复了真实响应的中心位置与分布范围。
03 橡瞳TM-AI+虚拟药物扰动平台，能做哪些虚拟扰动？
1.化学扰动：把没做的实验先跑一遍
在湿实验之前，把候选分子作为扰动条件输入模型，预测类器官模型可能出现的响应方向与强度，并按预测效应排序，为实验设计提供优先级。这一步的价值不是取代实验，而是把有限的实验通道，分配给信息量最大的条件。
2.响应解构：从状态迁移反推机制
实验完成后，把观测到的状态变化与模型预测对齐，定位这次扰动主要作用在哪些通路、哪些节点，以及药效与毒性是否来自同一条通路——后者直接决定这个分子还有没有优化空间。
3.剂量与组合扰动：在计算里做组合筛选
剂量、配比、给药顺序一旦交叉，组合数量会迅速超出实验容量。平台可以在计算中批量施加这类扰动，预测协同或拮抗，把少量高置信度的组合筛出来再进行实验验证，同时为结构优化提供方向。
4.连续扰动：预测耐药出现的路径
耐药不是一次扰动的结果，而是反复扰动下细胞群体结构的改变。平台通过模拟连续或长期给药，识别可能被富集的耐药亚群和被激活的旁路通路，提示需要提前布局的联合策略。
04 虚拟扰动不替代实验，而是决定做哪些实验
虚拟扰动的可信度，全部来自真实实验数据。模型给出的预测排序需要回到类器官芯片平台上验证，验证结果再回流训练模型——预测、验证、修正构成一个闭环，模型每转一圈就更准一点。
橡瞳TM系列前三个平台已经积累了大量关键数据：
◇ 药物筛选数据；
◇ 毒性预测数据；
◇ 肿瘤药敏数据。
这些数据进入虚拟药物扰动平台后，不再只是一次性实验结果，而是被组织成一张可分析、可复施加扰动的“扰动-响应"图谱：每一次做过的实验，都在扩大模型对没做过的实验的预测能力。
这意味着，药物研发可以从做完再看走向先算再做。
如果说：
AI+类器官芯片药物筛选平台 解决选哪个；
AI+类器官芯片药物毒性预测平台 解决安不安全；
AI+类器官芯片肿瘤药敏预测平台 解决对谁有效；
那么，AI+虚拟药物扰动平台进一步解决：
为什么有效、为什么有毒、为什么耐药，以及——如果换一个剂量、换一种组合、换一类模型背景，结果会怎样。
这是橡瞳TM从评价工具升级为可计算、可预测的机制平台的关键一步。
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