更新时间：2026-04-28
点击次数：19
一种新药，在细胞实验里有效，在动物实验里也不错，为什么到了人体试验阶段却突然失灵，甚至暴露出严重副作用？
这是药物研发最常见、也最昂贵的失败方式之一。过去很长时间里，行业默认把这视为“研发本来就很难"。但越来越多研究开始指出，问题可能不只是药难做，而是我们用来预测人体反应的模型，本身就不够像人。
Science 最新综述《Reimagining human-centric drug development with new approach methodologies》讨论的，正是这场正在发生的变化：药物研发可能正从“动物中心"走向“人类中心"。
这不是一句口号。它背后对应的是一整套正在迅速发展的新工具：人源细胞、类器官、器官芯片、人工智能，以及数字孪生。也许未来决定一款药能否进入人体试验的关键证据，不再主要来自小鼠，而是来自一个更接近真实人体的体外系统。
01 研究亮点
1. 药物开发的核心证据，正在从动物转向更接近人的系统
2. AI 不再只是分析工具，而开始参与药物设计、实验决策和临床预测
3. 未来可能出现“clinical trial-in-a-dish"和“数字-实验双孪生体"
02 研究内容
1. 为什么新药总是死在人体试验里
药物研发最令人沮丧的现实之一，是前期研究看起来很成功，到了人体却经常失败。很多候选药物在体外实验中效果很好，在动物实验中也能看到疗效和安全性，但真正进入人体后，却常常出现三类问题：
• 疗效不够 • 毒性增加
• 前期并没发现的人体特异性风险
长期统计显示，超过90%的候选药物最终无法顺利走到临床应用。这背后的原因有很多，但其中最核心的一条是：动物不是人。这句话听起来简单，却几乎是整个前临床研究最大的问题来源之一。动物模型当然有价值，但它们与人类之间始终存在显著差异，包括：
• 生理结构不同 • 药物代谢方式不同
• 免疫系统不同 • 疾病机制并不太全部一致
• 某些药物靶点在动物里不存在，或功能不同
过去，这种局限虽然存在，但很多药物仍然可以依靠经验和后续修正继续推进。可今天情况变了。
越来越多新药是高度精准、强人特异性的，比如：
• 寡核苷酸药物 • 抗体-药物偶联物
• 靶向蛋白降解剂 • 定制化生物疗法
这类药物往往围绕人的特定分子机制设计，结果就是：动物模型的预测能力，正在迅速变得不够用了。
2. Science 提出一个关键判断：药物研发正在从“动物中心"转向“人类中心"
这篇综述最核心的观点，可以概括成一句话：未来药物研发最重要的变化，不是把动物实验做得更复杂，而是让研发证据更早、更真实地接近人。
过去的典型路径通常是：
• 先做细胞实验 • 再做动物实验 • 最后进入人体试验
而文章提出，未来更理想的路径可能是：
• 先用更接近人体的人源系统做筛选和验证
• 再利用微生理系统模拟器官功能与跨器官相互作用
• 借助 AI 对疗效、毒性和临床转化进行整合预测
• 尽可能在进入人体前，就得到更接近人体的答案
支撑这套思路的，是一个重要概念：NAMs，new approach methodologies，新方法学。它并不是单一技术，而是一整套新工具和新逻辑，主要包括三类：
• 人源细胞系统
• 微生理系统，如类器官和器官芯片
• 计算模型与人工智能
文章特别强调，NAMs的意义不在于某一个工具取代动物，而在于这些工具可以整合成一个更贴近人体的证据体系。
3. 这不是实验室里的新概念，监管风向已经开始变化
如果只是学术界提出新概念，它的现实意义还有限。但这篇文章特别值得关注的一点是：监管也在动。
近几年，多个关键政策节点已经释放出非常明确的信号：
• 2022年，美国FDA Modernization Act 2.0 生效允许新方法学作为动物实验的替代路径之一
• 2025年，FDA Modernization Act 3.0进一步推进相关方向
• 英国发布Replacing Animals in Science国家战略
• 越来越多国际指南开始支持在人类相关性更高时优先采用替代方法
这意味着，NAMs已经不再只是实验室探索，而是在向真实药物开发标准靠近。
图1｜推动向人类中心药物开发转型的全球监管与创新里程碑。该图概述了推动药物开发从动物模型走向新方法学的重要政策与技术节点。内容包括美国FDA Modernization Act 2.0与3.0、英国“Replacing Animals in Science"战略、FDA ISTAND项目，以及人源心肌细胞、肝芯片等NAM平台逐步进入监管认可路径的代表性进展。图中时间线强调，政策、技术与监管标准正在共同推动药物研发向人类中心体系迁移。
4. 第一层基础：直接从人的细胞开始
如果药物研发要真正更接近人，最直接的一步，当然就是使用人源细胞。但人源细胞并不是一个统一概念。不同类型的人源细胞，适合回答的问题并不一样。
（1）原代细胞：最真实，但最难规模化
原代细胞直接来自人体组织，比如：
• 肝细胞 • 心肌细胞 • 内皮细胞 • 免疫细胞
它们最大的优势，是更接近成熟人体组织的真实功能状态。
例如：
• 原代肝细胞更适合评估药物代谢
• 原代心肌细胞更适合研究心脏毒性
• 原代免疫细胞更适合研究真实免疫反应
但它们的问题也很明显：
• 来源有限 • 供体差异大
• 不容易长期培养 • 难以标准化和工业化放大
所以，原代细胞很真实，但不够“好用"。
（2）永生化细胞系：很好用，但不够像真实组织
实验室中大量使用的HEK293、HepG2、A549等细胞系，优势非常明显：
• 成本低 • 培养简单 • 稳定性高 • 适合高通量筛选
但问题也很清楚：经过长期培养后，这类细胞往往已经偏离原始组织状态。也就是说，它们是高效的实验工具，但不是最真实的人体替身。
因此，它们更适合用于早期筛选和机制探索，不适合单独承担对人体反应的最终预测任务。
（3）iPSC：让患者自己的疾病模型成为现实
在人源细胞系统里，最重要的突破之一，是 诱导多能干细胞，也就是iPSC。简单说，研究者可以把成年人的普通体细胞“重编程"，再把它们分化成不同的人体细胞类型，比如：
• 心肌细胞 • 神经元 • 肝细胞
• 胰岛细胞 • 肺上皮细胞
iPSC的革命性在于三点：
• 它可以来自具体患者，因此保留遗传背景
• 它可以持续扩增，解决细胞来源不足的问题
• 它特别适合研究遗传性疾病和个体化药物反应
文章提到，iPSC已经被用于多个方向：
• 神经退行性疾病 • 心血管疾病 • 病毒感染研究
• 纤维化研究 • 药物筛选与老药新用
但作者同样提醒，iPSC不是万能答案。
它的常见问题包括：
• 分化出来的细胞可能还不够成熟
• 重编程过程会抹去部分与年龄和环境暴露相关的信息
所以，文章给出的结论非常理性：未来不会有某一种模型包打天下，而是要根据问题本身选择最合适的人源系统。
5. 光有细胞还不够，科学家开始在体外造器官
人体器官不是一堆细胞随意拼起来的。真实器官有：
• 空间结构 • 不同细胞类型之间的分工
• 细胞间信号交流 • 发育层次和组织微环境
这就是为什么，只有细胞还不够。为了更接近真实人体，研究者进一步发展出了类器官。类器官可以理解为一种微型、简化版、但具有一定组织结构的体外器官模型。
常见的类器官包括：
• 肠类器官 • 脑类器官 • 肝类器官
• 视网膜类器官 • 肿瘤类器官
它们通常来源于：
• 成体干细胞 • iPSC • 患者肿瘤样本
类器官的重要意义在于，它们比传统二维培养更像真实组织。
文章提到的应用非常典型：
囊性纤维化
患者来源类器官已经可以帮助判断某些患者是否可能从特定药物中获益。
肿瘤治疗
患者来源肿瘤类器官可以用于：
• 药敏测试 • 耐药机制研究
• 靶点验证 • 个体化治疗决策支持
这一步的真正突破在于：研究者第一次可以在体外，同时保留患者特异性和组织结构特征。
6. 器官芯片：给体外模型加入血流、力学和器官互作
类器官已经很像器官了，但它仍然缺少很多关键生理条件，比如：
• 持续灌流 • 剪切力 • 机械拉伸
• 药物动态暴露 • 跨器官相互作用
这正是器官芯片的价值所在。器官芯片本质上是一种微流控系统。研究者把细胞种植在微型装置里，让液体持续流动，以此模拟人体内的动态环境。
比较经典的例子是肺芯片。它不仅能模拟肺泡上皮和血管内皮的相对位置，还能加入类似呼吸的机械拉伸。相比静态培养皿，这种模型显然更接近真实肺组织状态。
器官芯片特别适合研究药物在体内真实经历的过程，也就是：
• 吸收 • 分布 • 代谢 • 排泄 • 毒性
文章列举了多个方向上的应用：
• 食管癌芯片更准确预测新辅助化疗反应
• 肾芯片结合免疫细胞后，可区分靶向杀伤与非特异激活
• 乳腺癌芯片可模拟CAR-T细胞迁移和肿瘤浸润
• 阴道与宫颈芯片可研究宿主与微生物群互作
换句话说，器官芯片正在从一个更复杂的培养平台，变成系统级药理与毒理研究工具。
更前沿的发展，是把多个器官芯片连在一起。例如把：
• 肝 • 肾 • 心 • 脑 • 内皮屏障
放进同一个循环系统中，让药物像在人体里一样经历吸收、分布、代谢和排泄。这样就可以研究：
• 代谢产物是否伤害其他器官
• 某个器官中的变化是否会影响另一个器官
• 系统性毒性如何产生
这已经非常接近体外人体系统的概念。
图2｜新方法学平台的整合：从人源细胞到微生理系统再到计算模型。该图展示了人类中心药物开发中多层级 NAM 平台的整体框架，包括原代细胞、永生化细胞系、iPSC衍生细胞、类器官、器官芯片以及人工智能和计算模型。不同平台在生理相关性、可扩展性、可控性和数据生成能力上各有优势，未来的关键不是单个平台取代一切，而是通过多平台整合，建立更具人体相关性的证据链。
7. AI 不只是辅助分析，它正在成为药物研发的新引擎
这篇文章对AI的定位非常高。作者认为，在未来的人类中心药物开发体系中，AI不只是一个做数据分析的工具，而是连接实验平台、设计分子、优化实验路线和预测临床结果的核心计算引擎。
（1）生成式 AI：从筛药走向造药
过去发现药物，往往要靠大量试错。现在，生成式AI可以从大规模化合物数据中学习规律，直接生成新的候选分子，并尽量同时优化：
• 活性 • 选择性 • 安全性 • 药代性质
文章提到，一个用于肺纤维化的TNIK抑制剂，就是在生成式AI参与下被发现与优化，并快速推进至临床研究。这类案例意味着，AI已经不只是帮忙挑药，而开始参与发明药物本身。
（2）主动学习：未来最值钱的不是算得快，而是知道下一步该做什么实验
这是全文比较值得注意的一层。传统研发模式往往是先设计一批实验，再慢慢分析结果。但作者认为，未来更关键的是主动学习能力。
简单说，就是让模型自己判断：为了最快逼近答案，下一步最应该做哪一个实验。
这会带来一个非常大的变化：药物研发不再是线性推进，而是变成一个不断迭代的闭环系统。
（3）多模态 AI：开始真正表示一个病人
文章还提到，多模态模型正在整合越来越多类型的数据，包括：
• 基因组 • 转录组 • 蛋白组 • 病理图像
• 影像数据 • 电子病历 • 用药记录
这意味着，AI 的目标不再只是看懂一张图或一个分子，而是开始学习一个患者整体的疾病状态和反应模式。
（4）数字孪生：未来每个病人都可能有一个可预测的数字版本
更前沿的概念，是digital twin，数字孪生。
未来，一个患者的数字孪生可能整合：
• 基因信息 • 检查结果 • 病史
• 影像数据 • 可穿戴设备数据 • 实验模型结果
它可以被用于预测：
• 哪种药更适合 • 剂量该怎么调
• 谁更容易出现副作用 • 疾病接下来可能如何进展
目前这仍是前沿方向，但它已经展示出一个清晰信号：未来的药物研发和精准医疗，很可能会越来越依赖“真实患者数据 + 体外实验系统 + AI模型"的三重整合。
8. 文章给出了一条非常清晰的未来路线图
这篇综述并不是在零散介绍技术，而是提出了一条完整路径。
（1）第一步：Lab-in-a-loop
实验结果不断反馈给模型，模型再决定下一轮最该做哪些实验。这让药物发现从单向流程，变成一个持续自我修正的闭环。
图3｜Lab-in-a-loop：实验与人工智能闭环驱动的新型药物发现流程。该图展示了一种由高内容实验、计算模型和主动学习共同驱动的闭环研发框架。实验数据被实时输入模型，模型根据当前不确定性与目标函数提出下一轮较优的实验设计，再将新结果反馈回系统，持续迭代优化。与传统线性筛选相比，这种模式更有望提高命中的概率、降低成本并加快药物发现速度。
（2）第二步：Human organs-on-chips
当候选药物进入更后期评估阶段，多器官芯片系统可以更真实地研究：
• 药代动力学 • 跨器官毒性
• 剂量策略 • 系统安全性
（3）第三步：Clinical trial-in-a-dish
这是一个非常有传播力也很有想象力的概念。它的核心思想是：在患者真正进入临床试验前，先在体外的人源模型预演一次。
通过患者来源类器官、多供体iPSC系统和器官芯片，研究者可以更早判断：
• 谁更可能有效 • 谁可能耐药 • 谁副作用风险更高
（4）第四步：Digital-experimental twins
这也是全文比较前沿的愿景之一。未来每位患者都可能同时拥有：
• 一个数字孪生体用于整合临床、生理、影像和真实世界数据
• 一个实验孪生体由iPSC、类器官和器官芯片构成，用于实际测试药物反应
两者互相校准，最终共同预测治疗效果。
图4｜从体外临床试验到数字-实验双孪生：人类中心药物开发的未来图景。该图描绘了未来药物开发与精准医疗可能采用的整合路径：首先通过患者来源细胞、类器官和器官芯片建立“clinical trial-in-a-dish"平台，在体外评估不同患者或不同人群对药物的反应；进一步结合数字孪生模型，整合多组学、临床记录、影像与真实世界数据，构建可动态更新的“数字-实验双孪生体"，以支持疗效预测、剂量优化和长期疾病管理。
9. 真正的难题，已经不只是技术，而是整个体系是否准备好了
文章最后特别强调，NAMs当前面临的最大挑战，已经不单纯是技术本身，而是制度、伦理和人才体系能否跟上。
（1）监管问题
监管机构真正关心的，不是技术新不新，而是：
• 能不能标准化 • 能不能重复
• 适用范围是否明确 • 能不能成为可信证据
（2）伦理问题
减少动物实验，并不等于伦理问题消失。当研究越来越多依赖患者来源材料、复杂脑类器官和AI决策系统时，新的伦理议题也会出现。
（3）教育问题
未来药物研发需要的人才，不再只是传统意义上的生物医学研究者。他们还需要理解：
• 生物学 • 工程 • 数据科学 • 法规 • 伦理
换句话说，药物研发的训练体系本身，也要被重新设计
10. 动物实验会消失吗
这篇文章的答案并不充分。作者并没有说动物实验会立刻退出舞台。更现实的判断是：
• 短期内，动物实验仍会继续存在
• 中期内，它会更多承担参考和校准作用
• 长期看，更接近人体的模型和计算系统会逐渐成为主证据来源
也就是说，未来真正发生的变化，并不是简单地“不要动物"，而是：让更接近人体的证据，站到研发决策的中心。
03 结语
这篇 Science 综述真正重要的，不只是介绍了几种热门技术。它更深的一层，是在重新回答一个根本问题：
药物研发，究竟应该建立在什么样的证据基础之上？
过去，这个基础主要是动物模型。而未来，它可能会变成由人源细胞、类器官、器官芯片、人工智能和数字孪生共同构成的新体系。
从这个意义上说，NAMs 的真正价值从来不只是减少动物使用。它更大的意义在于，让药物研发不再只是尽量模仿人，而是越来越直接地围绕人本身展开。
药物研发真正的下一次跃迁，也许不是造出更复杂的动物模型，而是终于学会把人重新放回研发的中心。
扫码加微信
当前位置：
上一个：没有了
返回列表
